近日，国际权威学术期刊 Angew. Chem. Int. Ed. （《德国应用化学》）在线发表了武汉大学高等研究院陈素明教授课题组在异构体水平质谱分析领域的最新研究成果。论文题为：“Quantum Chemistry Calculation-Assisted Large-Scale Collision Cross Section Prediction Empowers Derivatization-Enhanced Multidimensional Metabolomics”（量子化学计算辅助的大规模碰撞横截面预测技术助力衍生物增强的多维代谢组学）。高等研究院研究生孙健、罗俊萌为论文共同第一作者，陈素明教授为独立通讯作者，武汉大学为论文唯一署名单位。

四维代谢组学作为一种新兴分析范式，通过整合精确质量、保留时间、碎片离子及碰撞横截面（Collision Cross Section, CCS）这四个维度的测量，可提供多维正交分析，显著提升代谢物结构鉴定的准确性。CCS作为分子的固有属性，其获取通常依赖化学标准品的实验测定或基于大量标品数据的预测。然而，标准品的大规模获取常受限于来源和成本。因此，如何在不依赖标品的情况下，大规模获取衍生代谢物的精准CCS值，并进一步建立异构体水平的多维分析方法，是一项重大挑战。

该研究创新性地提出了一种结合量子化学计算与机器学习的策略，用于大规模精准预测衍生代谢物的CCS值。其核心原理是：首先利用量子化学计算获得甾醇离子在气相中的最低能量构象，进而计算其CCS值；随后，基于此小规模计算数据集，建立机器学习模型，用以预测大规模CCS数据库。该方法预测结果的平均相对误差仅为1.6%，准确性显著优于现有方法。此外，研究还结合了基于迁移学习的保留时间预测，以及对特征碎片离子裂解规律的研究和计算，最终在不依赖大量标准品的情况下，成功构建了大规模的衍生代谢物四维信息数据库（图1）。

研究以结构复杂、异构体繁多且具有重要生物功能的甾醇分析为范例，开发了一种可同时兼顾甾醇及甾醇酯的N-甲基氮杂环丙烷化衍生方法。该方法不仅能显著提升甾醇的分析灵敏度，还能实现对双键位置异构体的精准鉴定。通过构建大规模的衍生甾醇脂质四维信息数据库（n= 4,891），并建立四维匹配打分算法，研究在异构体水平上实现了高覆盖度的不饱和甾醇组学分析（图1）。定量揭示了超过100种甾醇脂质在器官中的特异性分布规律，并发现了重要甾醇在组织间代谢途径的差异性。该研究为发展衍生增强的四维代谢组学奠定了重要基础，并为精准甾醇组学分析及其代谢研究提供了有效的解决方案。