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采用自由能微扰（FEP）方法研究蛋白质-配体复合物是基于结构的药物设计中最重要的工具之一。由于FEP方法通常依赖力场参数，该方法可能受限于力场参数相关的问题。为此，该研究团队提出了一种量子力学/分子力学（QM/MM）混合方法，通过在经典和量子硬件上采用QM首尾计算策略来克服力场模型的缺陷。在该QM/MM FEP方法的MM部分，使用AMBER软件配合ff19SB和GAFF2力场模拟蛋白质受体及配体的未扰动部分；在QM部分，采用QUICK程序进行哈特里-福克（HF）计算，并以经典设备上的热浴构型相互作用（HCI）作为基准。为实现QUICK中的HCI功能，研究人员开发了基于Python的接口程序，通过IBM的qiskit-addon-dice-solver执行HCI计算。该接口还可支持在量子硬件上执行QM/MM FEP计算，采用局域幺正集群贾斯特罗（LUCJ）拟设，辅以基于样本的对角化（SQD）及扩展SQD（extSQD）后处理。以一系列热解抑制剂为例，研究发现经典HCI方法与LUCJ-SQD/extSQD方法所得结果与实验数据吻合度合理，其中后者更接近实验值。基于HCI的FEP方法与基于LUCJ-SQD/extSQD的FEP方法执行时间相当，表明该方法在嘈杂中等规模量子（NISQ）时代具有重要应用潜力。