2026年7月7日——RNA设计是下一代疗法的核心，然而，识别能够可靠折叠成目标结构的序列，仍然是一个重大的计算挑战，常常受困于高昂的成本和时间。庆应义塾大学的一项新研究探索了使用具备二次优化退火的因子分解机（FMQA）进行RNA逆折叠，同时考察了不同的编码策略如何影响人工智能驱动的设计性能，揭示了生物分子工程中一个尚未被充分探索的维度。

RNA已成为现代医学中最有前途的分子之一，推动了从mRNA疫苗、基因疗法到基因组编辑和合成生物学等领域的进步。然而，设计出能够可靠折叠成所需二级结构的RNA分子，仍然是一个主要挑战。即使是相对较短的序列，可能的核苷酸组合数量也会呈指数级增长，这使得识别最佳候选序列变得困难。因此，传统的计算方法通常需要进行大量的候选序列评估，当实验验证既耗时又昂贵时，这就构成了一个显著的瓶颈。

为了应对这一挑战，由庆应义塾大学科学技术研究生院项目讲师菊地秀太和应用物理与信息学系田中秀和教授领导的研究团队，开发了一种基于具备二次优化退火的因子分解机（FMQA）的新型RNA逆折叠框架。这种机器学习和伊辛机驱动的黑盒优化方法，旨在通过相对较少的评估次数，识别出高质量的RNA候选序列。

“我们探究了FMQA在生物分子设计中的新应用，其潜力此前相对未被发掘。由于RNA、DNA和蛋白质序列本质上是分类变量，因此尚不清楚将它们转换为二进制表示会如何影响优化性能。在本研究中，我们考察了RNA逆折叠以及FMQA中不同编码和分配选择的影响，”菊地博士表示。该研究成果于2026年5月3日发表在《科学报告》上。

研究人员将RNA逆折叠问题表述为一个优化问题，目标是识别出最有可能折叠成预定义目标结构的序列。FMQA作为核心优化引擎，其性能在四种二进制编码方法——独热编码、畴壁编码、二进制编码和一元编码——以及腺嘌呤(A)、尿嘧啶(U)、鸟嘌呤(G)和胞嘧啶(C)所有可能的核苷酸到整数的分配方案下进行了评估。RNA设计质量通过归一化系综缺陷来评估，该指标衡量预测结构与目标结构的一致性。FMQA的性能与随机搜索、遗传算法和贝叶斯优化进行了基准比较。

结果表明，编码策略在人工智能和伊辛机驱动的RNA设计中起着决定性作用。独热编码和畴壁编码的性能始终优于二进制编码和一元编码，能产生更低的NED值和更高的成功率。重要的是，畴壁编码会引入一种搜索偏差，倾向于特定的整数状态。当鸟嘌呤(G)和胞嘧啶(C)被分配到这些偏好状态时，G–C碱基对在茎环区域累积得更加频繁，从而带来更高的热力学稳定性和改进的设计性能。在各项基准测试中，FMQA也能以比竞争方法更少的函数评估次数识别出高质量的RNA设计方案，展现出在搜索受限条件下的强大效率。

除了RNA逆折叠，这些发现对计算生物学和优化科学也具有重要意义。它们表明，像FMQA这样的基于退火的优化框架可以有效地扩展到生命科学问题，从而加强了量子启发计算与生物分子工程之间的联系。更重要的是，该研究强调了数据编码不仅仅是预处理步骤，更是一个能够从根本上塑造优化结果的设计变量。这些见解可能指导FMQA未来在生物分子设计、材料发现和聚合物工程中的应用。

展望未来，这种方法可以加速功能性生物分子的设计，特别是那些必须可靠地采用特定结构以用于治疗或诊断应用的RNA系统。“潜在的应用包括生物传感器、基因组编辑工具、适配体、核酶和核糖开关，”菊地博士指出。“由于DNA、RNA和蛋白质都通过分类生物序列表示，该方法也可以扩展到更广泛的生物分子设计领域。”此外，由于FMQA是一个灵活的黑盒优化框架，未来的实现可以融入实验测得的特性，如分子稳定性、结合亲和力或基因表达调控，从而帮助连接计算设计与实验室验证。“本研究的见解并不局限于RNA，”田中教授补充道。“它们具有通用性，可以应用于每次评估成本高昂的离散设计问题，包括材料和分子设计。”从长远来看，这种评估高效的优化策略可能有助于减轻实验负担，并加速生物技术和医学领域的发现。

“由于FMQA将学习到的代理模型表述为二次优化问题，因此它可以用量子退火机来实现，”菊地博士表示。“这一观点指向了一个令人兴奋的未来方向：通过探索下一代量子和量子启发的计算技术如何支持生物分子设计，来推进‘量子生物学’。”

总之，这项研究确立了FMQA作为RNA逆折叠的强大且评估高效的框架。它还强调了一个关键但常被忽视的见解：生物序列的编码方式可能与优化算法本身一样具有影响力。这些发现共同为开发更高效、可扩展且有效的生物分子设计方法开辟了新方向。